A série conta a história dos irmãos Dean e Sam Winchester, órfãos de mãe, que a teriam perdido por conta de uma força maligna, e desde então o pai não se cansa de investigar este mistério. Dean se manteve sempre perto do pai e de sua rotina profissional, enquanto Sam deixou a casa para entrar na faculdade de Direito.

Isso até que seu irmão o procura pedindo ajuda, pois o pai teria desaparecido. Sam abandona seus projetos pessoais, inclusive a bela namorada, e o acompanha numa busca alucinante.

Nesta perigosa jornada, além de tentarem superar as diferenças pessoais, terão pela frente um perigoso trabalho sobrenatural: encontrarão criaturas que a maioria das pessoas acreditavam existir apenas no folclore, superstição e pesadelos.